A passagem para a libertação de Lúcifer é aberta, e surge uma grande luz onde escorreu o sangue do último selo. Dean e Sam se desesperam, tentam fugir mas a porta é trancada. Eles estão presos e não têm como fugir, a luz continua aumentando e um som alto e agudo é ouvido. De repente eles acordam num avião, vendo a abertura da porta de Lúcifer de cima, que causa um grande clarão e pane. No outro dia, estão em um carro ouvindo notícias ruins, ja que começou o apocalipse. Eles vão atrás do profeta Chucky, que afirma que os arcanjos explodiram Castiel e pressente que os anjos vinham chegando.
Zacariah chega à casa de Chucky e afirma que os anjos precisam agora de Dean antes que Lúcifer encontre seu receptáculo (o corpo que foi escolhido para que ele o possuisse). Dean se recusa a ajudá-los e consegue escapar.
A Quinta Temporada foca-se em uma batalha entre o céu, o inferno e a humanidade. Lúcifer tentando achar Sam e libertando os Cavaleiros do Apocalipse e Zacariah a procura de Dean para entregá-lo a Miguel. Castiel a procura de Deus e os irmãos tentando achar uma maneira de parar com o apocalipse, às vezes tomando decisões que vão contra tudo o que eles acreditam.
No decorrer da temporada eles encontram o arcanjo Gabriel, que aliás é uma cara conhecida em Supernatural, que lhes da uma chance de derrotar Lúcifer, e os arcanjos Rafael e Miguel.